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アディポネクチン欠損マウスは、肺の内皮細胞アポトーシスをきたし慢性閉塞性肺疾患(COPD)様の形質を示す

Involvement of Endothelial Apoptosis Underlying Chronic Obstructive Pulmonary Disease-like Phenotype in Adiponectin-null Mice: Implications for Therapy.

Nakanishi K, Takeda Y, Tetsumoto S, Iwasaki T, Tsujino K, Kuhara H, Jin Y, Nagatomo I, Kida H, Goya S, Kijima T, Maeda N, Funahashi T, Shimomura I, Tachibana I, Kawase I.

Am J Respir Crit Care Med. 2011 May 1;183(9):1164-75.

【まとめ】
本研究では、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の発症におけるアディポネクチンの役割を明らかにした。アディポネクチン欠損マウスは、進行性の気管の拡大、肺コンプライアンスの増加をきたし、肺気腫を起こす。肺以外にも全身性の炎症および、体重減少、脂肪萎縮、骨粗鬆症が起きている。このマウスでは、肺の内皮細胞における血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)-2およびPECAM-1の発現が低下し、内皮細胞のアポトーシスが亢進しており、このことがCOPD様形質を起こしていると考えられた。さらに、このマウスに、アデノウイルスを用いてアディポネクチンを補充すると、肺気腫様形質を改善することができた。したがって、COPDの発症にアディポネクチンが関与している可能性があり、その治療にアディポネクチン投与が有用であると考えられた。

【論文内容】
エラスターゼにより誘導された肺気腫は低アディポネクチン血症を起こす

アディポネクチン(APN)のCOPDへの関与を検討するため、エラスターゼを経鼻投与した肺気腫モデルマウスのAPNの発現を検討した。エラスターゼ投与後は肺血管に発現するAPNが3日目以降減少し、血漿のAPN濃度も低下した。

アディポネクチン欠損マウスは進行性にCOPD様形質を示す
さらに肺気腫の発症とAPNの関与を検討するため、APN欠損マウスの肺の形態をWTマウスと比較したところ、3週から80週にかけて進行性の肺気腫を認めた。また、全身プレシスモグラフィーで肺コンプライアンスと全肺気量の増加が認められた。さらにCTでは肺の透過性が亢進していた。

アディポネクチン欠損マウスは全身性の炎症、体重減少、脂肪萎縮を認める
APN欠損マウスの肺のlysateではprotease(MMP-9)が増加しており、血漿中にCOPD発症に重要なサイトカインであるTNF-α、IFN-γ、IL-6が増加していた。また、80週ではCRPも増加しており全身性の炎症の存在が示唆された。また、80週のAPN欠損マウスではWTに比べ体重減少、骨密度低下、内臓・皮下脂肪の萎縮が認められ、COPD患者の特徴と一致していた。

アディポネクチン欠損により肺の内皮細胞アポトーシスが亢進し、これにはVEGFR-2およびPECAM-1の低下が伴う
APN欠損マウスの肺ではcleaved caspase-3の発現が増加、内皮細胞(CD31+)でTUNEL+であり、内皮細胞のアポトーシスが亢進していることが分かった。このメカニズムを検討するために、肺におけるVEGF受容体(VEGFR-2)およびPECAM-1(CD31)の発現を確認したところ、どちらも発現が低下していた。このことがAPN欠損マウスの肺内皮細胞のアポトーシス亢進につながり、さらに肺気腫を惹き起こしている可能性がある。

アディポネクチン欠損マウスへのアディポネクチン補充は内皮細胞アポトーシスを低下させ、肺気腫を改善する
APN欠損マウスにAd-APNを尾静脈から注入すると、VEGFR-2、PECAM-1の発現低下が回復し、内皮細胞アポトーシスが少なくなり、肺気腫が起こらなくなった。

【結論】
肺気腫の進展には低アディポネクチン血症が伴っており、アディポネクチン欠損マウスではヒトCOPDで見られるような肺胞拡大が認められる。このCOPD様形質は、内皮細胞のVEGFR-2、PECAM-1の発現低下を伴い内皮細胞アポトーシスが亢進していることによる。またこのマウスには全身性の炎症と肺外の症状(年齢に伴う体重減少、骨粗鬆症、脂肪萎縮など)が認められ、この点も全身疾患としてのCOPDと類似していた。最後にアディポネクチン補充療法は、内皮細胞アポトーシスを抑制して肺気腫様形質の進展を阻害することが示された。
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by md345797 | 2011-05-05 19:56 | その他