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腸内細菌叢と肥満、メタボリックシンドローム

Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction.

Tilg H, Kaser A.

J Clin Invest. 2011 Jun 1;121(6):2126-32.

【総説内容】
ヒトの腸内細菌叢は、10の14乗の細菌(約1,100種類、宿主ゲノムの150倍の遺伝子を含む)からなる。肥満やメタボリックシンドロームが腸内細菌叢と関連することが示されており、食物からエネルギーを多く抽出する「肥満細菌叢」と言うべきものの存在も示唆されている。哺乳類の腸内細菌叢は大きく分けて4つの門(phyla)で構成される。これらは、グラム陰性のBacteroidetesとProteobacteria、グラム陽性のActinobacteriaとFirmicutesである。肥満を示すob/obマウスは、正常マウスと比べてBacteroidetesが減少し、Firmicutesの割合が増加していた。正常マウスに高脂肪食を負荷するとこれと同様の変化があり、他の肥満マウスでも同様のFirmicutesの増加/Bacteroidetesの減少が認められた。ただし、これと反する結果も得られており、これらの門の比率だけでなく、腸内細菌叢メタゲノムに基づいた機能の変化が重要と考えられている。

無菌(germ-free)マウスは、肥満やメタボリックシンドロームを起こしにくく、このマウスに通常の腸内細菌叢を植え付けると(conventionalization)、体脂肪増加やインスリン抵抗性をきたす。そのため、腸内細菌叢が食物からエネルギーを抽出する過程が肥満を促進している可能性が考えられている。

食事内容が細菌構成に影響しているという報告が見られる。Resistin-like molecule β(RELMβ)-KOマウスは食事による肥満が起きにくいが、高脂肪食にすると肥満のあるなしに関わらずBacteroidetesが減少し、FirmicutesとProteobacteriaが増加することが報告されている。別の研究でヒトの便をgerm-freeのC57BL/6Jマウスに移植し(microbially humanized mice)、高脂肪食を負荷すると、マウスは肥満になり、その形質は細菌叢の移植によって他のマウスに伝達可能である。また、アフリカの子供の細菌叢はBacteroidetesに富み、Firmicutesが少ないという特徴があり、環境因子が細菌叢に大きく関与していることが分かる。

Fasting –induced adipose factor (Fiaf、別名angiopoietin-like protein 4, ANGPTL4)は、小腸・肝臓・脂肪組織で作られ、血液中を循環するlipoprotein lipase (Lpl) inhibitorである。Germ-freeマウスをconventionalizationすると、腸上皮細胞でのFiafの発現が低下する。これにより、脂肪組織でのLpl活性が増加し、脂肪細胞の脂肪酸取り込みとトリグリセリド蓄積が増加する。また、高脂肪食負荷マウスにLactobacillus paracaseiを投与すると、血液中のFiafが増加して体脂肪が減少する。このようにFiafはエネルギー代謝調節に重要であり、その活性は腸内細菌叢によって調節されている。さらに、細菌による発酵でSCFAs(短鎖脂肪酸、主に酢酸、プロピオン酸、酪酸)が産生され、小腸上皮にあるGpr41およびGpr43に結合して宿主のエネルギー代謝を調節している。Bacteroidetesの接種により、Grp41が活性化され、腸管由来ホルモンであるPYYの分泌、小腸の食物通過の加速が起こり、食物からのカロリー抽出が少なくなる。

Ob/obマウスに抗生剤(norfloxacin、ampicillin)を投与し腸内細菌叢を変化させるとインスリン抵抗性と耐糖能の改善が認められるが、それに伴い全身の「代謝性」endotoxemiaと炎症性パラメータ―が改善する。また、innate immune systemをつかさどるTlr5を介した経路が示唆されており、Tlr5-/-マウスでは、肥満、インスリン抵抗性が起こるが、このマウスの腸内細菌叢を野生型のgerm freeマウスに移植すると同様のメタボリックシンドローム形質が認められるという報告がある。

解決されていない問題は数多くあるが、将来的には例えば便の移植がClostridium difficile感染の治療になるように、肥満やメタボリックシンドロームの治療にも用いられるかもしれない。
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by md345797 | 2011-06-07 21:22 | その他