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Cdk5によるリン酸化を阻害する非アゴニストPPARγリガンドの抗糖尿病作用

Antidiabetic actions of a non-agonist PPARγ ligand blocking Cdk5-mediated phosphorylation.

Choi JH, Banks AS, Kamenecka TM, BusbySA, Chalmers MJ, Kumar N, Kuruvilla DS, Shin Y, He Y, Bruning JB, Marciano DP, Cameron MD, Laznik D, Jurczak MJ, Schürer SC, Vidović D, Shulman GI, Spiegelman BM, Griffin PR.

Nature. 2011 Sep 4;477(7365):477-81.

【まとめ】
PPARγのアゴニストは、rosiglitazoneおよびpioglitazoneといったthiazolidinedione(TZD)系薬剤がよく知られているが、近年Cdk5によるPPARγのリン酸化を阻害する薬剤の有効性が示されている。本研究では、培養脂肪細胞およびインスリン抵抗性マウスにおいて、PPARγに結合するが、古典的な転写活性化を全く伴わず、Cdk5によるリン酸化をブロックする新規合成化合物について報告する。その一つ、SR1664は体液貯留や体重増加をきたすことなく、強い抗糖尿病作用をもつ。SR1664は、TZDと違って、培養細胞において、骨形成を阻害することもない。以上より、Cdk5によるPPARγリン酸化を特異的な標的にした、新しいクラスの糖尿病薬が開発される可能性が出てきた。

【論文内容】
PPARγは、肥満に伴って Cdk5によりSer273がリン酸化される。 PPARγのリン酸化を阻害する、新しい薬剤の開発が可能である。この研究では、PPARγに強く結合するがclassical agonism(PPAR反応性エレメントの転写を増加させること)はなく、そのリン酸化を抑制する合成化合物であるSR1664は、体液貯留や体重増加をきたすことなく、強い抗糖尿病作用をもつ。PPARγアゴニスト(rosiglitazone)は前駆脂肪細胞を成熟脂肪細胞に分化させる作用があるが、 SR1664にはその作用はない。また、rosiglitazone、pioglitazoneは骨形成を抑制し、骨折のリスクを増加させるが、SR1664にはosteoblastのミネラル化を抑える作用はない。

次にSR1664が抗糖尿病効果を示すかをin vivoで検討した。高脂肪・高ショ糖食を負荷した肥満・インスリン抵抗性マウスに SR1664を1日2回5日間注入すると、用量依存的にCdk5によるPPARγのSer273リン酸化が低下した。血糖・インスリン値・HOMA-IRも正常化した。高インスリン正常血糖クランプにおける、グルコース注入率・肝の糖産生抑制・脂肪組織の糖取り込みも有意に改善した。また、SR1664投与マウスでは、adiponectin、adipsinを初めPPARγリン酸化抑制による遺伝子発現も増加した。

次にob/obマウスにrosiglitazoneまたはSR1664を投与したところ、どちらもPPARγのリン酸化低下が起き、インスリン値の低下、グルコース負荷後の血糖が低下した。rosiglitazone投与マウスでは体重増加が認められ、ヘマトクリットの低下を伴ったため、体液貯留と考えられた。また、MRIで体脂肪の増加も認められた。しかし、SR1664投与ではこのような体重増加や体脂肪増加・ヘマトクリットの低下が見られなかった。SR1664はPPARγアゴニストではないため、抗糖尿病作用はあるが、副作用(体液貯留と体脂肪増加)は伴わなかった。

【結論】
本研究では、①PPARγのCdk5によるリン酸化を阻害し(full agonistであるrosiglitazon、partial agonistであるMRL24もリン酸化は阻害する)、しかもアゴニストでない新規リガンドを作れるか? ②そのような化合物は抗糖尿病活性を持つか? ③非アゴニスト化合物はrosiglitazoneのようなfull agonistに比べて副作用が少ないか?という点が検討された。結果として、SR1664はPPARγアゴニストではなく、脂肪細胞分化には働かないが、強い抗糖尿病効果があることが明らかになった。また、体液貯留や体重増加がなく心血管障害のリスクが少ないこと、骨密度の低下をきたしにくいことなど、副作用が少ないことも示された。
by md345797 | 2011-09-07 17:40 | インスリン抵抗性