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糖尿病治療におけるGPR119アゴニスト

GPR 119 Agonists for the Treatment of Diabetes

Dominic P. Behan, Arena Pharmaceuticals, Inc., USA

Keystone Symposia:Pathogenesis of Diabetes Feb 1, 2012, Santa Fe.

ExenatideのようなGLP-1Rのペプチドアゴニストは、β細胞内のcAMPを増加させることにより、グルコース応答性インスリン分泌を増強する。GLP-1RはclassB (secretin-like) GPCRであり、経口投与による非ペプチドアゴニストリガンドの同定は困難と考えられてきた。そこで、それに代わるclass A Gs-coupled GPCRsの同定を検討してきた。その結果、β細胞に発現しcAMPを上昇させる作用のあるrhodopsin-like GPCRである、GPR119 (別名 glucose-dependent insulinotropic receptor:GDIR)を同定した。また、GPR119は、消化管からのインクレチンホルモンの放出も刺激することが分かった。さらに、GPR119の強力なアゴニストであるAR231453は、マウスへの経口投与によりOGTTの血糖変動を改善したが、GPR119欠損マウスでは効果がなかった。現在、この薬剤の第2世代、第3世代の化合物が開発されており、前臨床および臨床試験の準備が進められている。
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by md345797 | 2012-02-02 16:00 | その他