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2型糖尿病、肥満、筋疾患のための小分子AMPK活性化薬の開発

Development of Small Molecule AMPK Activators for Type 2 Diabetes, Obesity and Muscle Diseases

Tian-Qiang Sun, et al. Rigel Pharmaceuticals, Inc.

Keystone Symposia:Pathogenesis of Diabetes Feb 2, 2012 (Poster 416)

運動において、AMPKの活性化は重要であり、グルコース取り込み、脂肪酸β酸化、ミトコンドリア生合成の亢進を引き起こす。このグループは、in vitroで肝・筋肉・脂肪細胞においてAMPKを強力に活性化する小分子化合物を同定した。これらの分子は、グリコーゲン・中性脂肪含量を低下させ、GLUT4のtranslocationとグルコース取り込みを促進し、オートファジーマーカー(ULK1やRaptor)のリン酸化を増加させた。これらの化合物は、1日1回の経口投与で効果があり、マウスの肝・骨格筋でAMPKの活性化が見られた。15mg/kgで4週間の投与で特に副作用は認めず、心臓にもグリコーゲン蓄積は認められなかった。db/dbや高脂肪食負荷マウスのような糖尿病モデルマウスに投与すると、GTTでのインスリン感受性が亢進し、空腹時血糖およびインスリン値が低下した。また、内臓脂肪面積が減少した。さらにこれらの化合物はマウスの筋肉耐性も改善した。この小分子化合物は2型糖尿病治療と筋肉の耐性改善に有用であると考えられた。
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by md345797 | 2012-02-03 06:13 | その他