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ドナーの便の十二指腸注入による再発性C. difficile感染治療

Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile.

van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, Visser CE, Kuijper EJ, Bartelsman JFWM, Tijssen JGP, Speelman P, Dijkgraaf MGW, Keller JJ.

N Engl J Med. Published online, January 16, 2013.

【まとめ】
再発するClostridium difficile感染は難治性の疾患であり、抗生剤治療の失敗率も高い。腸内細菌叢の正常化を図るために、ドナーの便を十二指腸に注入する治療の有効性が検討されているが、本研究ではこの方法の初のランダム化比較試験を行った。すなわち、患者をランダムに、①vancomycin投与(500 mg経口で1日4回を4日間)を行い、さらに腸洗浄後にドナーの便の溶液を経鼻十二指腸チューブで投与する群、②標準的なvancomycin投与(500 mg経口で1日4回を14日間)群、③標準的なvancomycin投与と腸洗浄を行う群、の3群に割り付けた。主要評価項目はC. difficile感染による下痢が軽快し10週後まで再発がないこととした。その結果、ドナーの便注入群では81%が最初の注入後にC. difficile関連の下痢が軽快したが、vancomycinのみの群ではその割合は31%、vancomycinおよび腸洗浄群では23%にとどまった。なお、患者の便細菌叢の多様性をSimpson’s Reciprocal Indexおよび系統発生マイクロアレイ(phylogenetic microarray)を用いて評価したところ、患者の便細菌叢の多様性はドナーの便注入後には、ドナーと同程度まで増加していた。以上の結果から、再発性のC. difficileの感染の治療として、ドナーの便注入はvancomycin投与に比べ優れた方法であることが示された。

【論文内容】
再発するC. difficile感染に有効な治療はなく、vancomycinを繰り返し投与するしか方法がないとされている。Vancomycinの初回有効率は60%で、その後の投与では有効性が低下する。その原因として、腸内細菌叢(intestinal microbiota)の多様性が低下することが一因と考えられている。そこで、再発性のC. difficile感染に対し、健康なドナーから便を移植する方法が試みられてきた。本研究では、このドナーの便移植の有用性について初のランダム化試験を行った。

43名の患者を、①vancomycin(4日間)投与後に4Lのmacrogol solutionによる腸洗浄を行った後、ドナーの便の溶液を経鼻十二指腸チューブから注入した群(17名、そのうち1名除外)、②vancomycin(14日間)投与群(13名、そのうち1名死亡)、③vancomycinおよび腸洗浄群(13名)の3群にランダムに割り付けた。注入群には、25名のドナーから排便後平均3.1±1.9時間に、141±71gの便を移植した。主要評価項目(primary end point)は、C. difficile関連の下痢が軽快し、治療開始から10週以内に再発がないこととした。

ドナーの便注入群16名のうち、13名(81%)が最初の注入後に治癒、2名が2回の注入後に治癒した(合計15名、94%が治癒)。しかし、vancomycinのみの投与群では13名中4名(31%)、vancomycinおよび腸洗浄群では13名中3名(23%)が治癒したのみであった。全体の治癒率は、ドナーの便注入群はvancomycinのみの群と比較して3.05、vancomycinおよび腸洗浄群群と比較して4.05で、ドナーの便注入群の方が有意に優れていた。

治療の副作用としては、ドナーの便注入群の94%が下痢をきたし、そのほか痙攣痛(31%)、げっぷ(19%)が認められたが、いずれの症状も3時間以内に軽快した。フォローアップ期間ではドナーの便注入群の3名に便秘が起こったが、その他の副作用は認められなかった。

次に、9名の便細菌叢の多様性を、Simpson’s Reciprocal Indexを用いて評価した。ドナーの便注入前には低かった多様性指標が、注入2週間以内にドナーと同様の数値まで上昇した。さらに、それぞれの便のサンプルの系統発生マイクロアレイ(phylogenetic microarray=16S rRNA gene ampliconを調べるHuman Intestinal Tract Chip, HITChip)のプロファイルを用いて、主因子分析(Principal Component Analysis:PCA)を行った。その結果、ドナーの便注入前の細菌叢は、注入後には、ドナーの細菌叢に向かってシフトしていることが示された。また、ドナーの便注入によりBacteroidetes種とclostridium cluster IVとXIVaの量が増加、Proteobacteriaの量が減少していた。

【結論】
今回の小規模オープンラベルランダム化比較試験により、ドナーの便の注入は再発性C. difficile感染に対する有効な治療法であることが示された。この方法が有効性あるメカニズムとして、ドナーの便注入により正常の細菌叢が再構成されることによりC. difficileに対する宿主防御が確立することが考えられる。

1958年にデンバーの医師たちが劇症偽膜性腸炎患者に正常者の便を注腸投与することにより、治療に成功した。また、1989年にはTvedeとRask-Madsenによって培養細菌の混合物を注入することによるC. difficile感染の治療法が報告されている。これらの方法は、現在ではfecal microbiota transplantation (FMT)とも呼ばれており、抗生剤投与などで破壊された正常の腸内細菌叢を再構成させる方法として知られている。しかし、ランダム化比較試験によって有効性のエビデンスが示されたのは、本研究が最初である。本研究のような方法は、腸内細菌叢が関わる他の疾患、すなわち炎症性腸症候群(IBS)、直腸癌の予防、さらには代謝疾患の治療にまで有用かもしれない。
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by md345797 | 2013-01-18 00:00 | その他