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カテゴリ:臨床研究( 7 )

青年期BMIの推移と成人期の糖尿病および冠動脈疾患発症のリスク

Adolescent BMI Trajectory and Risk of Diabetes versus Coronary Disease

Tirosh A, Shai I, Afek A, Dubnov-Raz G, Ayalon N, Gordon B, Derazne E, Tzur D, Shamis, A Vinker S, Rudich A.

N Engl J Med 2011 Apr 7 ; 364:1315-1325

【まとめ】
青年期(adolescence:本研究では17歳時)から成人期(adulthood)にかけてのBMIと、若年成人期(25-45歳)における肥満関連疾患(2型糖尿病と冠動脈心疾患)発症の関連は十分に説明されていない。そこで、17歳の健康な若年男性37,674名を平均17.4年追跡し、定期的に身長体重を測定、2型糖尿病と(血管造影で確認された)冠動脈心疾患の発症を調査した。追跡期間中、糖尿病の新規発症1,173例と冠動脈心疾患327例を認めた。多変量モデルにおいて、青年期のBMIの増加は、糖尿病と冠動脈心疾患の有意な予測因子であった。BMIを連続変数として補正すると,成人期の BMI 増加のみが,糖尿病と有意に関連した。冠動脈心疾患には,青年期と成人期の両時期の BMI 増加が独立して関連した。

結論として、(1)青年期の BMI 増加は、成人期の肥満関連疾患の重要な危険因子となる。(2)糖尿病のリスクは,診断時に近い時点の BMI 増加と主に関連するが,冠動脈心疾患のリスクは青年期と成人期の両時期の BMI 増加と関連する。以上より、冠動脈心疾患の発症を引き起こす過程は,糖尿病の発症を引き起こす過程よりも緩やかであるという仮説が支持される。

【論文内容】
小児期、青年期にかけてのBMI高値が、その後の肥満関連疾患の発症および死亡のリスクになっているかどうかははっきり結論が出ていない。そこで、イスラエル国防軍・医療部隊の健康な若年男性37,674名(平均17.44歳)を17.4年間、身長と体重を定期的に測定し追跡調査した。その間、1,173例の糖尿病新規発症と327例の血管造影で確認された冠動脈疾患発症を確認した。

このコホートをBMIをもとに10群(十分位群)に分けたところ、年齢、糖尿病の家族歴、血圧、身体活動レベル、血糖、中性脂肪で補正した多変量モデル(論文のTable 2, Model 3)において,「青年期 BMIの増加」は、糖尿病の有意な予測因子であった(最高十分位群を最低十分位群と比較したハザード比は2.76)。

同様に、年齢,冠動脈心疾患の家族歴,血圧,身体活動レベル、喫煙、LDL-C、HDL-C、中性脂肪で補正した多変量モデル(論文のTable 3, Model 3)において、「青年期 BMIの増加」は、冠動脈心疾患の有意な予測因子であった(最高十分位群を最低十分位群と比較したハザード比は5.43)。

成人期の BMI でさらに補正したところ、青年期 BMI と糖尿病との関連は排除されたが(ハザード比 1.01、論文のTable 2, Model 4),冠動脈心疾患との関連は排除されなかった(ハザード比 6.85、論文のTable 3, Model 4)。

一般的に用いられる成長曲線を用いて、青年期から若年成人期に至るBMIの推移曲線(trajectory)を作成した。1年間のBMI増加は17-30歳までが0.3/年、それ以後(45歳まで)が0.2/年である。ここで、糖尿病と冠動脈心疾患の発症は、成人期のBMIの増加より青年期のBMI増加の方がより関連しているかどうかを調べるために、多変量Coxモデルを用いた。この多変量モデルにおいて BMI 値を連続変数として補正すると,「成人期の BMI 増加」のみが,糖尿病と有意に関連した(β=1.115、P=0.003).一方,冠動脈心疾患には,「青年期(β=1.355,P=0.004)と成人期(β=1.207,P=0.03)の両方の BMI 増加」が独立して関連していた。

【結論】
青年期(17歳頃)のBMIは、若年成人期(25-45歳)において、現在のBMIが正常であっても冠動脈心疾患の独立した予測因子となる。同様に青年期のBMIは2型糖尿病の予測因子であるが、成人期のBMIは独立した予測因子にはならない。このことは、糖尿病と冠動脈心疾患のリスクを推定するのに、BMI歴を考慮することが臨床的に重要であることを示している。
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by md345797 | 2011-04-09 17:18 | 臨床研究

入院患者の血糖コントロール管理における強化インスリン療法―ACPからのガイドライン

Use of Intensive Insulin Therapy for the Management of Glycemic Control in Hospitalized Patients: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians.

Qaseem A, Humphrey LL, Chou R, Snow V, Shekelle P; for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians.

Ann Intern Med. 2011 Feb 15;154(4):260-267.

【まとめ】
入院患者の血糖コントロールにおける強化インスリン療法について、American Collage of Physicians(ACP)でガイドラインを策定した。(1)内科系集中治療室(MICU)では、厳格な血糖管理を行う強化インスリン療法は推奨されない。(2)同じく、血糖を正常化するための強化インスリン療法は推奨されない。(3)インスリン療法を行う場合、目標血糖値は140-200mg/dLである。

【論文内容】
ACPでは、入院患者の血糖コントロールに対する強化インスリン療法の有用性と危険について、メタアナリシスをもとに検討した。ここでいう強化インスリン療法は、頻回血糖測定により目標血糖値に近付けるためのインスリンの静脈投与であり、集中治療室(ICU)での目標血糖値は通常、80-110mg/dL、ICU以外では200mg/dL未満とされる。

現在のエビデンスでは、目標血糖値80‐180 mg/dLに保っても死亡率は減少していない。血糖140mg/dL未満は低血糖のリスクが大きくなるため、避けるべきと言える。低血糖のエピソードがあると死亡率の増加、入院期間の延長があるというエビデンスがある。集中治療室での強化インスリン療法は低血糖のリスクが大きく、推奨できない。適切な血糖値の範囲を示すにはエビデンスが十分でないが、140-200mg/dLが低血糖が少なく死亡率も低い一つの信頼できるオプションである。
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by md345797 | 2011-03-10 23:22 | 臨床研究

基礎インスリン投与中の2型糖尿病患者に対する1日2回のエキセナチド使用

Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial.

Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC, Heilmann CR, Lewis MS, Kwan AY, Hoogwerf BJ, Rosenstock J.

Ann Intern Med. 2011 Jan 18;154(2):103-12.


【まとめ】
エキセナチドとインスリンの併用は保険適応が認められていないが、現在までにこの併用についての報告は少ない。そこで、すでにインスリングラルギンで治療されている2型糖尿病患者の血糖がエキセナチド1日2回投与の追加で改善するかを、30週にわたってプラセボと比較検討した。その結果、エキセナチドはHbA1cおよび体重を低下させたが、副作用(悪心嘔吐、下痢、頭痛)も増加した。低血糖の頻度はプラセボ群と変わらなかった。

【論文内容】
基礎インスリン(Basal insulin replacement)療法中の2型糖尿病患者では、しばしば各食前のインスリン 補充(prandial replacement)が必要となる。GLP-1受容体アゴニストであるエキセナチドを1日2回投与することは、基礎インスリン投与を行っている患者では、保険適応上は認められていないが、検討の価値があるものと思われれる。

インスリングラルギン投与を行っている2型糖尿病患者(メトホルミン、ピオグリタゾン併用を含む)をランダムにエキセナチド群(10μg、1日2回、138名)とプラセボ群(123名)に割り付け、30週間観察した。その結果、HbA1cはエキセナチド群がプラセボ群に対し0.69%低下が大きかった。また、体重減少は2.7kg大きかった(-1.8 kg vs.+1.0 kg)。低血糖の頻度は両群で同等だったが、副作用のため試験を中止した人数はエキセナチド群13名、プラセボ群1名とエキセナチド群の方が多かった。その内容は、悪心、下痢、嘔吐、頭痛、便秘であった。

本試験の限界としては、短期間であることがまず挙げられる。また両群の性別、併用薬剤、HbA1c値にアンバランスがあった。

結論として、インスリングラルギン投与中の2型糖尿病患者に、エキセナチド1日2回を投与することにより、低血糖・体重増加なしに血糖コントロールを改善することができる。ただしエキセナチドには悪心・嘔吐・下痢・頭痛などの副作用がある。
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by md345797 | 2011-02-23 17:14 | 臨床研究

潜在性甲状腺機能低下症と虚血性心疾患の関連における年齢の影響―メタアナリシス

The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis.

Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, Weaver JU, Pearce SH.

J Clin Endocrinol Metab. 2008 Aug;93(8):2998-3007.


【論文内容】
潜在性甲状腺機能低下症(SCH: subclinical hypothyroidism)は、甲状腺ホルモンは正常であるが、TSHが増加している病態で、人口の4-10%に認められる。SCHは虚血性心疾患に関連していることが分かっており、SCHの多い高齢者では大きな問題となっている。SCHと虚血性心疾患の関係は、年齢・性別によって異なるとされているが、今回systematic reviewを用いてこれを検討した。

その結果、65歳未満のSCHで有意に虚血性心疾患の頻度が高くなること、65歳以上では有意差が認められないことが明らかになった。発症率についても同様で、65歳未満で有意に虚血性心疾患の発症率が上昇した。

【追加コメント・日本における治療指針】
潜在性甲状腺機能低下症の診断と治療の手引き(2008年案)より

診断にはF4とTSHを測定し、F4が基準値内でTSHは基準値上限(およそ4.5μU/ml)を超える値であることが必要。

治療として、比較的少量(25-50μg/日)のT4で補うことでeuthyroidが得られる。軽微な甲状腺ホルモン不足が様々な障害をもたらす可能性がある(うつ、認知障害、冠動脈疾患の進展、妊娠経過への影響など)ため、T4補充療法は有益である。

妊娠においては、甲状腺機能低下症が妊娠継続、児の発育に障害をもたらす可能性があることから、速やかに治療を開始する。

当初は1-2カ月に1度TSH測定、血中TSHを基準値内に維持するように補充量を調節する。

85歳以上の高齢者は、NTI(non thyroidal illness)や生理的変動の可能性を考え、慎重に治療する(基本的には治療しない)。
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by md345797 | 2011-01-24 20:15 | 臨床研究

1型糖尿病患者の膵島炎の非侵襲的イメージング

Noninvasive imaging of pancreatic islet inflammation in type 1A diabetes patients

Gaglia JL, Guimaraes AR, Harisinghani M, Turvey SE, Jackson R, Benoist C, Mathis D, Weissleder R.

J Clin Invest. 2010; Dec 1. (online publication)

【まとめ】
1型糖尿病(T1D)は、膵島に白血球が浸潤することによって起きる自己免疫疾患であるが、その病態理解のために、発症や進展を「見る」ことができないのが予防や治療の障害になっている。そこで、このグループでは膵島炎(insulitis)を起こした患者の膵を、非侵襲的に可視化する方法を確立した。MRI-magnetic nanoparticle(MNP)という方法で、最近起こったT1D患者の膵を非糖尿病のコントロールと区別することができた。

【論文内容】
6カ月以内に診断されたT1D患者10名と非糖尿病コントロール12名に、MNP ferumoxtran-10を注入(マクロファージに取り込まれる)、その前後で3回MRIを受けた(ベースラインのシグナルを確認するpre-MNP、膵のvolumeを推定するimmediate post-MNP、マクロファージの浸潤を反映するdelayed post-MNPの3回)。

膵のvolumeの指標であるPVI(pancreas volume index=膵の量を体表面積を割った数値)を測定して比較すると、T1Dはコントロールに比べ31%有意に小さかった。

MRIにおいてMNPはnegative T2 contrast agentなので、T2の変化をマクロファージ取り込みの指標として用いた。MNP注入前と注入後48時間の画像を3Dに再構成して、T1Dでは画像上T2信号が少ないことを確認することができた。また、膵頭部、体部の方が尾部よりT2の不均一性が大きかった。注入前後48時間のT2の変化(ΔT2)を膵で比較するとT1Dとコントロールで有意な差があったが、筋肉で比較するとその差は見られなかった。さらに、ΔT2/PVIという指標を設定すると、T1Dとコントロールの膵で有意な差が認められた。

本研究により、T1D発症早期であってもPVIが小さいことが明らかになった。また、T1D患者ではMNPの蓄積に不均一性が認められることも分かった。

【結論】
MRI-MNP法によりT1Dの進行を追跡する非侵襲的なイメージングが可能である。この方法は、T1Dの鑑別診断、顕在性の糖尿病になる前の潜在的膵島炎のスクリーニング、免疫療法の反応性の確認などに応用することができると思われる。
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by md345797 | 2010-12-04 00:02 | 臨床研究

口腔内骨再生に対するPTH(1-34)製剤テリパラチドの効果

Teriparatide and Osseous Regeneration in the Oral Cavity.

Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM, Giannobile WV, McCauley LK.

N Engl J Med. 2010 Oct 16. [Epub ahead of print]

【背景】
副甲状腺ホルモン(PTH)は、骨に対してcatabolic action(骨吸収)とanabolic action(骨形成)という相対する作用を有する。副甲状腺機能亢進症では、PTHが持続的に高値を示し、骨吸収および骨形成が著明に亢進した高骨代謝回転を呈する結果、骨量は減少する。一方、PTHを「間欠的に」投与すると骨形成が促進され、骨量が増加することが知られている。PTH(84アミノ酸)の生理活性はN端の34アミノ酸のみで十分であり、PTH(1-34)テリパラチドが「骨形成促進薬」として用いられている(従来のビスフォスフォネートは「骨吸収阻害薬」である)。PTHは他の薬剤にはない強力な骨形成作用を有することから、テリパラチドは従来にない強力な骨粗鬆症および骨折治療薬として期待されている。

【論文内容】
重篤な慢性歯周病を持ち、歯根膜手術を受けた40名の患者を、テリパラチド1日1回投与群とプラセボ群に割り付け、経口カルシウム・ビタミンD投与と合わせて6週間治療した。1年のフォローアップの後、歯槽骨のレントゲン的測定、臨床的指標(periodontal probing depth, clinical attachment level, bleeding on probing)、血清指標(カルシウム、骨特異的ALP、25-hydroxyvitamin D)、骨バイオマーカー(P1NP, osteocalcin, ICTP)、全身のbone mineral density(DXA)、QOL(Oral Health Impact Profile)の変化を検討した。

その結果、テリパラチド治療群の方はプラセボ投与群に比べ、レントゲン的な骨再生が有意に増加しており(29% vs. 3%)、臨床的指標の改善も大きかった(periodontal probing depthの低下は33% vs. 20%、clinical attachment levelは22% vs. 7%)。テリパラチド群で重篤な副作用はなく、他の指標では有意差を認めなかった。

【結論】
テリパラチドは、臨床的指標をよく改善し、歯槽骨欠損の改善も大きく、口腔内骨創傷治癒を促進した。テリパラチドは、従来指摘されてきたように骨粗鬆症に効果があるだけでなく、歯周病に伴う顎の局所的な骨欠損にも治療的効果が認められた。

骨吸収阻害薬であるビスフォスフォネートの副作用にBisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(BRON-J)があるが、テリパラチドはBRON-Jの治療薬としての役割も期待される。
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by md345797 | 2010-11-23 00:02 | 臨床研究

肺機能と2型糖尿病および冠動脈心疾患のリスク

Lung function and risk of type 2 diabetes and fatal and nonfatal major coronary heart disease events: possible associations with inflammation.

Wannamethee SG, Shaper AG, Rumley A, Sattar N, Whincup PH, Thomas MC, Lowe GD.

Diabetes Care. 2010 Sep;33(9):1990-6.

【まとめ】
肺機能と2型糖尿病(T2D)および冠動脈心疾患(CHD)イベントのリスクの関連を、prospectiveに検討し、炎症が両者の関連の原因として存在するという仮説を検証する。T2D、CHDのない男性4,434名を20年間追跡し、ベースラインでの肺機能検査とこれらの疾患の発症との関連を調べたところ、拘束性肺機能障害(閉塞性ではなく)が発症に関連しており、この関連の一部は炎症によって説明できた。

【論文内容】
T2D、CHDのない男性4,434名を20年間追跡調査したところ、680のCHDイベント、256のT2D発症があった。
肺機能(1秒量[FEV1]、肺活量[FVC]および1秒率[FEV1-to-FVC ratio])によって、このコホートをそれぞれの指標で4群(Quartile1-Quartile4)に分けた。その結果、肺活量はBMI、メタボリックリスクファクター(中性脂肪や血糖値)、炎症マーカー(CRP、IL-6)と強い負の相関を示した。それに対し、1秒率はBMI、血糖値と正の相関を示した。

肺活量と1秒量は、T2Dの発症と有意な負の相関を示した。CRP、IL-6で補正するとこの相関は有意ではなくなった。一方、1秒率はT2Dの発症と相関を示さなかった。

Cox比例ハザードモデルを用いて算出した、肺活量と1秒量のT2D発症の補正相対危険度(adjusted Relative Risk)は、Quartile1対Quartile4でそれぞれ1.59、1.74だった。

肺活量と1秒量はCHD発症とも有意に負の相関を示し、特に致死的なCHDと相関した。この相関はCRP、IL-6で補正しても有意であった。肺活量と1秒量の致死的CHD発症の補正相対危険度は、Quartile1対Quartile4でそれぞれ1.48、1.81だった。

【結論】
閉塞性肺機能障害(1秒率の低下)ではなく、拘束性肺機能障害(肺活量、1秒量の低下)が2型糖尿病および致死的な冠動脈心疾患の発症に関与していた。この関与は炎症(マーカーとしてCRP、IL-6) によって一部説明できるものである。
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by md345797 | 2010-11-16 00:29 | 臨床研究