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1型糖尿病患者の膵島炎の非侵襲的イメージング

Noninvasive imaging of pancreatic islet inflammation in type 1A diabetes patients

Gaglia JL, Guimaraes AR, Harisinghani M, Turvey SE, Jackson R, Benoist C, Mathis D, Weissleder R.

J Clin Invest. 2010; Dec 1. (online publication)

【まとめ】
1型糖尿病(T1D)は、膵島に白血球が浸潤することによって起きる自己免疫疾患であるが、その病態理解のために、発症や進展を「見る」ことができないのが予防や治療の障害になっている。そこで、このグループでは膵島炎(insulitis)を起こした患者の膵を、非侵襲的に可視化する方法を確立した。MRI-magnetic nanoparticle(MNP)という方法で、最近起こったT1D患者の膵を非糖尿病のコントロールと区別することができた。

【論文内容】
6カ月以内に診断されたT1D患者10名と非糖尿病コントロール12名に、MNP ferumoxtran-10を注入(マクロファージに取り込まれる)、その前後で3回MRIを受けた(ベースラインのシグナルを確認するpre-MNP、膵のvolumeを推定するimmediate post-MNP、マクロファージの浸潤を反映するdelayed post-MNPの3回)。

膵のvolumeの指標であるPVI(pancreas volume index=膵の量を体表面積を割った数値)を測定して比較すると、T1Dはコントロールに比べ31%有意に小さかった。

MRIにおいてMNPはnegative T2 contrast agentなので、T2の変化をマクロファージ取り込みの指標として用いた。MNP注入前と注入後48時間の画像を3Dに再構成して、T1Dでは画像上T2信号が少ないことを確認することができた。また、膵頭部、体部の方が尾部よりT2の不均一性が大きかった。注入前後48時間のT2の変化(ΔT2)を膵で比較するとT1Dとコントロールで有意な差があったが、筋肉で比較するとその差は見られなかった。さらに、ΔT2/PVIという指標を設定すると、T1Dとコントロールの膵で有意な差が認められた。

本研究により、T1D発症早期であってもPVIが小さいことが明らかになった。また、T1D患者ではMNPの蓄積に不均一性が認められることも分かった。

【結論】
MRI-MNP法によりT1Dの進行を追跡する非侵襲的なイメージングが可能である。この方法は、T1Dの鑑別診断、顕在性の糖尿病になる前の潜在的膵島炎のスクリーニング、免疫療法の反応性の確認などに応用することができると思われる。
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by md345797 | 2010-12-04 00:02 | 臨床研究

白人成人146万人におけるBMIと死亡率

Body-Mass Index and Mortality among 1.46 Million White Adults.

Berrington de Gonzale A, Hartge P, Cerhan JR, et al.

N Engl J Med. 2010 Dec 2; 363:2211-2219.

【まとめ】
白人男性を対象として19の前向き研究からプールされた146万人のデータを用いて、BMIと死亡率の関連を検討した。BMIと全死因による死亡の間にJ字型の関連が見られ、最適なBMIは20.0-24.9であった。

【論文内容】
肥満(obese:BMI30.0以上)は心疾患・脳卒中・がんによる死亡率が高いことが知られているが、全ての死因による死亡率とBMIの関係や最適なBMIについては依然不明である。また、過体重(overweight:BMI25.0-29.9)は全死因の死亡率が低い、またはやや高いという報告がある。このようにBMIと死亡率の関連が報告によって一致しないのは、喫煙の有無、疾患に伴う体重減少、追跡期間の違いなどの交絡因子が原因と考えられている。

今回、白人成人146万人を対象とする19の前向き研究からプールされたデータを用いてBMIと全死因死亡率の関連および最適なBMIについて検討した。

ベースラインにおけるBMI(中央値)は26.2であり、10年の追跡期間で160,087件の死亡が同定された。喫煙歴のない健常者では、BMIと全死因による死亡の間にJ字型の関連が見られた。
本研究では、BMI 22.5-24.9を基準のカテゴリー(reference category)とし、女性におけるハザード比を推定した。ハザード比は、
BMI 15.0-18.4: 1.47
18.5-19.9: 1.14
20.0-22.4: 1.00
25.0-29.9: 1.13
30.0-34.9: 1.44
35.0-39.9: 1.88
40.0-49.9: 2.51
であった。男性におけるハザード比も同様であった。

【結論】
白人成人において、過体重と肥満、および低体重は全死因による死亡率の上昇に関連する。最適なBMI、すなわち全死因死亡率が最も低いのは、BMI 20.0-24.9の層である。
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by md345797 | 2010-12-03 00:17 | 大規模臨床試験

膵β細胞のClass IA PI 3-キナーゼはインスリン分泌を調節している

Class IA Phosphatidylinositol 3-Kinase in Pancreatic β Cells Controls Insulin Secretion by Multiple Mechanisms.

Kaneko K, Ueki K, Takahashi N, Hashimoto S, Okamoto M, Awazawa M, Okazaki Y, Ohsugi M, Inabe K, Umehara T, Yoshida M,Kakei M, Kitamura T, Luo J, Kulkarni RN, Kahn CR, Kasai H, Cantley LC, Kadowaki T.

Cell Metab. 2010 Dec 1;12(6):619-32.

【まとめ】
膵β細胞でのClass IA PI 3-キナーゼ(PI3K)の役割を検討するため、β細胞でPI3Kを欠損(調節サブユニットの遺伝子pik3r1を膵特異的に欠損、かつpik3r2を全身で欠損)させたβDKOマウスを作製した。このマウスは、インスリン分泌低下に伴う耐糖能異常をきたし、そのメカニズムとしてインスリン顆粒のexocytotic machinery (SNARE complex)の発現低下とCa2+ influxの細胞間同期(synchronization) の消失があることが明らかになった。したがって、β細胞におけるPI3Kシグナルはインスリン分泌調節に重要であり、2型糖尿病の治療ターゲットになりうる。

【論文内容】
PI3Kの調節サブユニットは、70%以上がp85α、20%がp85βであり、それぞれpik3r1、pik3r2によってエンコードされている。膵β細胞でのPI3Kシグナルの役割を検討するため、β細胞特異的pik3r1KOマウス、全身のpik3r2KOマウス、それらをかけ合わせてPI3Kシグナルのほとんどをshut downしたβDKOマウスを作製した。
βpik3r1KOマウスおよびβDKOマウスは体重、血糖、インスリン値はそれぞれのコントロールと差がなかったが、GTTでglucose-stimulated insulin secretion(GSIS)低下による耐糖能異常を認めた。
βDKOマウスはコントロールと比べて、膵島面積が小さくβ細胞のアポトーシスが増加していたが、同時にBrdU-陽性β細胞も増加していた。このマウスの膵島ではPI3Kシグナルが低下しているが、同時にErk1/2リン酸化が増加しており、アポトーシスに代償的に細胞増殖を活性化させていた。

βDKOマウスのインスリン分泌障害のメカニズムを明らかにするため、2光子励起イメージング法を用いてexocytotic eventsを検討した。その結果、このマウスではグルコース刺激に伴うexocytotic eventsの数が減少、Ca2+ influxが低下していた。また、コントロールマウスでは、すべてのβ細胞のCa2+ influxが同時に起こるのに対し、βDKOマウスではそのsynchronicityが消失していた。さらに、インスリン顆粒のexocytosisに重要なSNARE complex蛋白の発現が減少しており、gap-junctionを通じてβ細胞がcell-cell synchronizationを行うためのConnexin36の発現も低下していた。βDKOマウスに見られるこれらの低下は、PI3Kシグナルの下流にあるAktのconstitutive-active formを過剰発現させると正常化し、GSISの回復にもつながった。

【結論】
膵β細胞におけるClass IA PI3Kは、膵β細胞のインスリン分泌に重要な役割を担っている。そのメカニズムとしてPI3Kが、細胞内Ca2+ influxのcell-cell synchronizationを維持していること、exocytosisに重要なSNARE complex蛋白の発現に関わっていること、β細胞の抗アポトーシス効果も担っていることなどが明らかになった。PI3K pathwayの活性化は末梢組織のみならず膵β細胞でも、2型糖尿病治療戦略として重要である。
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by md345797 | 2010-12-02 20:21 | インスリン分泌

サーチュインによるミトコンドリアのエネルギー産生調節

Sirtuin regulation of mitochondria: energy production, apoptosis, and signaling.

Verdin E, Hirschey MD, Finley LW, Haigis MC.

Trends Biochem Sci. 2010 Dec;35(12):669-75.

【ミトコンドリアのサーチュイン】
哺乳類には7種のサーチュインがあり (SIRT1-7)、in vitroでは①NAD+依存性脱アセチル化酵素と②ADP-リボシル化酵素の活性を持つ。SIRT4のみ②の活性だけを持っている。SIRT1、6、7が核に、SIRT2は主に細胞質に、SIRT3、4、5はミトコンドリアに存在する。本総説はミトコンドリアのサーチュインSIRT3-5を扱う。これらは、ここ10年詳しく研究されてきたSIRT1(100kDa)と異なって小さく、30-40kDaの大きさである。近年、SIRT3-5がミトコンドリアでのエネルギー産生、アポトーシス、シグナル伝達に深く関与していることが分かってきた。

【ミトコンドリアにおけるサーチュインの代謝・エネルギー産生に関する役割】
絶食(nutrient deprivation)の状態では、NAD+が増加するため、サーチュインの活性は増加する。そのため、この酵素はメタボリックセンサーであると言える。

絶食時には肝臓におけるSIRT3の量、活性が増加し、脂肪酸酸化の中心的な酵素であるLCAD(長鎖アシルCoA脱水素酵素)が脱アセチル化、活性化される。そのため、Sirt3-/-マウスでは、この活性化が阻害され、脂肪酸酸化が阻害されて脂肪肝をきたす。肝臓のSIRT3はアセチルCoA合成酵素(AceCS2)を脱アセチル化することによって活性化するため、Sirt3-/-マウスでは、絶食時のATP産生が低下し低温暴露に対する耐性低下(cold intolerance)が見られた。
またSIRT3は、ミトコンドリア電子伝達系のcomplex I、II、ATP synthaseとも結合して脱アセチル化していることが分かっている。そのため、Sirt3-/-マウスではATPの産生が低下している。

SIRT4は、GDH(グルタミン酸脱水素酵素)をADPリボシル化することにより、活性を抑制し、TCAサイクルを調節している。膵β細胞ではアミノ酸刺激によるインスリン分泌を負に調節している。

SIRT5は、CPS1(カルバモイルフォスフェート合成酵素)を脱アセチル化することにより活性化させている。CPS1は尿素カイロに関与する酵素であり、アンモニアの排泄にかかわっている(Sirt5-/-マウスでは血中アンモニア濃度が増加)。
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by md345797 | 2010-12-01 00:46 | エネルギー代謝