肥満に伴いPPARγはCdk5によりリン酸化され、抗糖尿病薬はそのリン酸化を阻害する

Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5.

Choi JH, Banks AS, Estall JL, Kajimura S, Boström P, Laznik D, Ruas JL, Chalmers MJ, Kamenecka TM, Blüher M, Griffin PR, Spiegelman BM.

Nature. 2010 Jul 22;466(7305):451-6.

【まとめ】
高脂肪食による肥満に伴いCdk5が活性化され、PPARγのSer273がリン酸化されることが明らかになった。これにより、PPARγの脂肪細胞分化能は変化しないが、adiponectinなどのinsulin-sensitizing adipokineの発現が抑制される。PPARγのリガンド（rosiglitazone, MRL24)はこのPPARγのリン酸化を強力に阻害することにより、上記遺伝子の発現を増加させる。これにより、Cdk5によるPPARγのリン酸化はインスリン抵抗性の病態に関与しており、この機序を介した新たな創薬の可能性が出てきた。


【論文内容】
PPARγにはCdk5でリン酸化されるconsensus site(Ser273)がある。このグループはin vitroでのCdk5によるPPARγのリン酸化を確認し、TNFαなどのサイトカインでリン酸化が惹起されることを示した。さらに、この部位がリン酸化しないmutant PPARγ (S273A)では、脂肪細胞の分化は正常に起こるものの、adiponectinを含むanti-diabeticな遺伝子発現は増加することが示された。

次にin vivoでのリン酸化を確認したところ、高脂肪食負荷マウスの脂肪組織でPPARγ Ser273のリン酸化が亢進していた。

In vitroで、PPARγのリガンド(rosi)はSer273のリン酸化を阻害した。PPARγのリガンドが結合しないmutant (Q286P)ではリン酸化は阻害されなかった。PPARγの弱いリガンドであるMRL24 (non-thiazolidinedione)は、脂肪細胞分化活性化は弱いがPPARγリン酸化阻害能は強い。

そこで、in vivoで高脂肪食負荷マウスにrosiまたはMRL24を投与すると、同様にPPARγのリン酸化が阻害され、血糖は同様に低下、anti-diabeticな遺伝子発現は増加した。

最後に、rosiを6カ月投与したヒトで脂肪生検を行ったところ、PPARγリン酸化の程度とglucose infusion rateは有意な負の相関を示した。すなわち、rosiによるインスリン感受性の改善とPPARγのリン酸化阻害は強く関連していることが分かる。

【結論】
肥満においてcytokine-mediatedに、Cdk5によるPPARγのSer273リン酸化が起きる。PPARγのリガンドはこのリン酸化を強力に阻害し、それによりanti-diabeticな遺伝子発現が増加することが分かった。

MRL24のようなPPARγの弱いリガンドであっても、PPARγのリン酸化を強力に阻害する薬剤は、副作用（体重増加、骨粗鬆症、心不全など）が少なく、抗糖尿病作用が強力である可能性がある。今回の報告は、最近副作用が問題になっているPPARγリガンド薬の振り子（pendulum)のnegative swingを戻したと言えるかもしれない。