PI 3-キナーゼの調節サブユニット(p85α)はXBP-1の核への移行を増加させ、UPRを調節する

A regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase increases the nuclear accumulation of X-box-binding protein-1 to modulate the unfolded protein response.

Winnay JN, Boucher J, Mori MA, Ueki K, Kahn CR.

Nat Med. 2010 Apr;16(4):438-45.

【まとめ】
PI 3-キナーゼの調節サブユニットであるp85αが、小胞体ストレス下でXBP-1と結合し、ストレス反応（UPR）を引き起こしていることが分かった。p85αは、インスリンシグナル伝達におけるPI 3-キナーゼpathwayと小胞体ストレスに対する反応を結びつけるという、今まで知られていなかった役割を果たしている。

【論文内容】
このグループは、p85αの結合蛋白をbacterial two-hybrid systemを用いて検討し、XBP-1を同定した。HEK293 細胞にp85αとXBP-1sを発現させ、これらが結合すること、この結合はtunicamycin(小胞体ストレスが亢進)で消失することを示した。p85αはXBP-1sを安定化して、核への移行を増加させ、p85αの量が増えるとその移行が促進されることが分かった。

次に、p85αとXBP-1s の結合は、小胞体ストレスに対する反応（UPR:unfolded protein response）を調節しているかを検討するため、p85α欠損マウスのpreadipocyte cell lineにtunicamycinを加えた。その結果、コントロールに比べ、p85α欠損状態では小胞体ストレスに伴うXBP-1sの核への移行が減少していた。さらに他のUPR passwayであるCHOP、ATF-6の核への移行も低下しており、小胞体ストレスに対する反応が減弱していた。

p85α欠損細胞では、XBP-1のスプライシングが減少しており、そのためにXBP-1sが産生されない。ヒト肝細胞cell lineでsiRNAを用いてp85を減少させ小胞体ストレスを加えた場合も同様のことが起こり、細胞の種類に関係なくp85とXBP-1 の結合が小胞体ストレス反応に重要なことが分かる。

肝臓特異的p85α欠損マウスにtunicamyinを投与しても同様のUPRの低下と炎症反応の増加（肝臓マクロファージの増加、TNFαの増加）を示した。

【結論】
インスリン抵抗性の状態（肥満、高脂血症、炎症など）では小胞体ストレスが増加しており、UPRが起きているが、インスリンシグナル伝達とUPRの関連を初めて示した。それには、小胞体ストレス依存性にp85αがXBP-1と結合することが重要な役割を果たしている。