サーチュインによるミトコンドリアのエネルギー産生調節

Sirtuin regulation of mitochondria: energy production, apoptosis, and signaling.

Verdin E, Hirschey MD, Finley LW, Haigis MC.

Trends Biochem Sci. 2010 Dec;35(12):669-75.

【ミトコンドリアのサーチュイン】
哺乳類には7種のサーチュインがあり (SIRT1-7)、in vitroでは①NAD+依存性脱アセチル化酵素と②ADP-リボシル化酵素の活性を持つ。SIRT4のみ②の活性だけを持っている。SIRT1、6、7が核に、SIRT2は主に細胞質に、SIRT3、4、5はミトコンドリアに存在する。本総説はミトコンドリアのサーチュインSIRT3-5を扱う。これらは、ここ10年詳しく研究されてきたSIRT1（100kDa）と異なって小さく、30-40kDaの大きさである。近年、SIRT3-5がミトコンドリアでのエネルギー産生、アポトーシス、シグナル伝達に深く関与していることが分かってきた。

【ミトコンドリアにおけるサーチュインの代謝・エネルギー産生に関する役割】
絶食(nutrient deprivation)の状態では、NAD+が増加するため、サーチュインの活性は増加する。そのため、この酵素はメタボリックセンサーであると言える。

絶食時には肝臓におけるSIRT3の量、活性が増加し、脂肪酸酸化の中心的な酵素であるLCAD(長鎖アシルCoA脱水素酵素)が脱アセチル化、活性化される。そのため、Sirt3-/-マウスでは、この活性化が阻害され、脂肪酸酸化が阻害されて脂肪肝をきたす。肝臓のSIRT3はアセチルCoA合成酵素（AceCS2）を脱アセチル化することによって活性化するため、Sirt3-/-マウスでは、絶食時のATP産生が低下し低温暴露に対する耐性低下（cold intolerance）が見られた。
またSIRT3は、ミトコンドリア電子伝達系のcomplex I、II、ATP synthaseとも結合して脱アセチル化していることが分かっている。そのため、Sirt3-/-マウスではATPの産生が低下している。

SIRT4は、GDH(グルタミン酸脱水素酵素)をADPリボシル化することにより、活性を抑制し、TCAサイクルを調節している。膵β細胞ではアミノ酸刺激によるインスリン分泌を負に調節している。

SIRT5は、CPS1（カルバモイルフォスフェート合成酵素）を脱アセチル化することにより活性化させている。CPS1は尿素カイロに関与する酵素であり、アンモニアの排泄にかかわっている（Sirt5-/-マウスでは血中アンモニア濃度が増加）。