Lipodystrophy：病態生理と治療の進歩

Lipodystrophy: pathophysiology and advances in treatment.

Fiorenza CG, Chou SH, Mantzoros CS.

Nat Rev Endocrinol. 2011 Mar;7(3):137-50.

【Lipodystrophyとは】
Lipodystrophyとは、完全なまたは部分的な脂肪組織の消失（lipoatrophy）と他の部位への病的な脂肪の蓄積（lipohypertrophy）が起きている状態を指す包括的用語である。遺伝的なものと後天的なものがあるが、遺伝的なものはまれであり、現在最も多いタイプのlipodystrophyはHIVの治療(HAART)を受けている患者におけるHALS(HIV-associated lipodystrophy syndrome)である｡

【Lipodystrophyの分類】
Lipodystrophyは、病因によって（先天的・後天的）または脂肪組織消失のパターンによって（全身性・部分性）分類される。

全身性lipodystrophy：
Congenital generalized lipodystrophy(CGL)はまれな遺伝疾患である（フォスファチジン酸合成酵素であるAGPAT1遺伝子変異や脂肪分化に関わるseipinをコードするBSCL2遺伝子変異などによる）。後天的全身性lipodystrophy（Lawrence-Seip症候群）は、皮下脂肪の炎症や自己免疫などによって起き、皮下脂肪の著明な減少、インスリン抵抗性、低アディポネクチン血症などを伴う。

部分性lipodystrophy：
先天的部分性lipodystrophyは多くのタイプがあるが、いずれもきわめてまれなものである。FPLD(familial partial lipodystrophy)1,2,3があり、FPLD3はPPARγの遺伝子変異である。後天的部分性lipodystrophyでは、Barraquer-Simons症候群は感染や自己免疫疾患に関与している。
HIVの治療(Highly Active Anti-Retroviral Therapy：HAART)を受けている患者におけるlipodystrophy (HALS) は重要な問題である。これは背頚部と腹部の脂肪沈着に、四肢の脂肪消失を伴う。HALSの発症メカニズムはよくわかっていないが、HAARTにおける核逆転写阻害剤（NRTIs）がもつミトコンドリア毒性が脂肪のミトコンドリア増殖の異常を促したり、蛋白分解酵素阻害剤(protease inhibitors) が脂肪分化異常を促すことによると考えられている。

【Lipodystrophyの治療】
Lipodystrophyは上記のように病因が多様であるため、治療も多岐にわたる。
まず食事栄養療法と運動を含む生活習慣改善が第一に必要である。糖尿病の管理では、メトホルミン（HALSの腹部内臓脂肪蓄積に有効）やチアゾリジン系薬剤（pioglitazoneについてはさらにエビデンスが必要）が用いられる。高脂血症の管理として、主にHALSに対してスタチン、フィブラート、ニコチン酸が用いられる。エゼチミブの効果には限界がある。

HALSの管理:
HAARTの調節が必要である(心筋梗塞の既往のある患者にはprotease inhibitorを避けるなど)。さらに、HALSの患者はGHが不足しているため、GHまたはGHRHを投与することが推奨されている。外見の問題から脂肪吸引を行うこともある。

【Lipodystrophyにおけるアディポカイン】
Lipodystrophyではアディポネクチンが低値であり、インスリン感受性が低下している。マウスの実験では先天的lipodystrophyのモデルマウスやprotease inhibitor投与による高脂血症でアディポネクチン投与が有効であった。

Lipodystrophyではレプチンも低値である。マウスモデル(PPARγノックアウトマウス、Agpat2 nullマウス、aP2-DT-Aマウス､A-ZIP/F-1マウスなど)のインスリン抵抗性改善や脂肪肝の軽減にはレプチン補充が有効である。ヒトでは、組み換えヒトレプチン (metreleptin)を用いた臨床研究が行われている。先天的または後天的な全身性lipodystrophyに、生理的用量のmetreleptinが有効であり、インスリン抵抗性の改善、脂肪量の減少（満腹感）が見られる。HALSに対するプラセボとの無作為比較試験でも、metreleptinはインスリン抵抗性や体幹部肥満に対し有効であった。