エリスロポエチンシグナル伝達の障害により肥満が促進され、視床下部のPOMC産生が障害される

Disrupted erythropoietin signalling promotes obesity and alters hypothalamus proopiomelanocortin production.

Teng R, Gavrilova O, Suzuki N, Chanturiya T, Schimel D, Hugendubler, L, Mammen S, Yver DR, Cushman SW, Mueller E, Yamamoto M, Hsu LL, Noguchi CT.

Nature communication. Published 1 Nov 2011.

【まとめ】
エリスロポエチン（Epo）は赤血球生成を調節するサイトカインとして知られているが、エリスロポエチン受容体（EpoR）の発現や造血以外の活性については明らかでない。この研究では、EpoRの発現が造血組織に限局したマウス（Tg）を作製したところ、肥満とインスリン抵抗性を示したことを報告する。Tgマウスはエネルギー消費が減少し、白色脂肪量と脂肪細胞数が増加していた。WTマウスにEpoを投与するとエネルギー消費が増加し、摂食が減少、脂肪量が低下したが、Tgマウスの場合は体重に影響はなかった。EpoRは白色脂肪組織と視床下部のproopiomelanocortin(POMC)ニューロンに多く発現している。WTマウスにEpo投与するとPOMCの発現が誘導されるが、EpoR欠損マウスでは、視床下部のPOMCが減少していた。本研究は、造血組織以外でのEpoR欠損マウスが肥満・インスリン抵抗性を示し、Epoによるエネルギー恒常性の消失をもたらすことを報告する。

【論文内容】
EpoおよびEpoR欠損マウスは重度の貧血のため胎生期致死であるが、血管新生の障害や脳・心臓の発生の欠損もあり、造血組織以外への作用も想定されていた。赤血球特異的にEpoRを発現するトランスジーン（TgEpoR E）を、EpoR-/-マウスに導入すると赤血球のみにEpoRが発現し形質はrescueされる。このトランスジェニックマウス（EpoR-/-TgEpoR E; Tgと略）およびWTマウスを用いて以下の検討を行った。

Tgマウスは肥満を発症し、WTマウスはEpo投与によって脂肪量は減少する
EpoR-/-マウスに、赤血球特異的にEpoRを発現したトランスジェニックマウス（Tg）には、重度の貧血は起こらない。このマウスは、肥満であり白色脂肪（WAT）量が多く、高脂肪食を負荷すると体重増加が大きい。さらに、インスリン値が高く、耐糖能障害を認める。また、WTマウスに高脂肪食を負荷後、Epoを投与すると脂肪量増加が少なく、耐糖能異常が改善する。

Epoによるエネルギー恒常性の調節
TgマウスもWTマウスも正常食では摂食量が同様であるため、（体重が多い）Tgマウスではエネルギー消費が低下していると考えられる。Tgマウスは運動量が少なく、総酸素消費量が低下している。一方、Epoを投与した高脂肪食負荷WTマウスは、摂食が低下するため、Epoが摂食を調節していることが分かる。

Tgマウスではレプチン値が高く、Epo投与WTマウスでは低下している。また、Tgマウスでは若齢でアディポネクチンが増加し、Epo投与WTマウスでは低下している。しかし、Epoはレプチン、アディポネクチンの発現には影響はない。また、Epoをob/obマウスに投与しても脂肪量が低下するため、Epoの脂肪に対する効果はレプチン依存性ではないと言える。

Epoによる脂肪前駆細胞の分化への影響
WTマウスのWATにEpoRが高発現していることと、EpoRの欠損した（Tgマウスの）白色脂肪組織が増加していることから、EpoRシグナルが脂肪分化に関連していることが示唆される。WTのprimary MEF cellにEpoを添加すると、脂肪前駆細胞の分化が低下するが、TgのMEFではこのようなEpoによる低下はない。Epoは、脂肪前駆細胞の増加を減少させる効果があると考えられる。

EpoによるPOMC発現の刺激
Epoは、エネルギー恒常性の中枢調節にかかわっていると考えられる。WTの視床下部ではEpoRが高発現しており、TgマウスでPOMCの発現は50％以上減少している。WTマウスにEpoを投与するとPOMCの発現が3倍増加する。このことから、Epoが直接POMCニューロンを刺激することが示唆される。

【結論】
EpoRはWATおよび視床下部に発現し、視床下部ではPOMCの発現を調節している。EpoRのシグナル経路を遮断すると（Tgマウス）、肥満・インスリン抵抗性が起きる。Epoは正常な脂肪量を保つのに重要な役割を果たしていると考えられる。