Rac1 GTPaseは、ミネラロコルチコイド受容体（MR）を活性化させ、食塩感受性高血圧の発症に必須である

Rac1 GTPase in rodent kidneys is essential for salt-sensitive hypertension via a mineralocorticoid receptor-dependent pathway.

Shibata S, Mu S, Kawarazaki H, Muraoka K, Ishizawa K, Yoshida S, Kawarazaki W, Takeuchi M, Ayuzawa N, Miyoshi J, Takai Y, Ishikawa A, Shimosawa T, Ando K, Nagase M, Fujita T.

J Clin Invest. 2011 Aug 1;121(8):323-43

【まとめ】
以前このグループでは、アルドステロンによって調節される核内転写因子であるミネラロコルチコイド受容体（MR）と、small GTPaseであるRac1のクロストークが蛋白尿を伴う腎臓病に重要な役割を果たしていることを報告した。今回の研究では、高食塩負荷が食塩感受性動物の腎でRac1を活性化し、MR活性化を介して血圧上昇と腎障害をきたすことを明らかにした。

高食塩食は、食塩感受性Dahl-SラットではRac1の活性増加を、食塩非感受性Dahl-Rラットでは活性低下をもたらす。高食塩負荷したDahl-Sラットは、血清アルドステロン値が低下しているにもかかわらず、Rac1の活性増加によってMRシグナルが増加しており、Rac1を阻害するとMRの抑制を伴って高血圧と腎障害が防止された。さらに、アルドステロン注入ラットおよび、副腎切除後にアルドステロン補充を行ったDahl-Sラットでは、食塩誘導性のRac1活性化とアルドステロンが相互依存的にMRの活性亢進と高血圧を示した。最後に、食塩感受性におけるRac1の役割を、Rho　GDP-dissociation inhibitor αを欠損したマウスで確認した。以上より、Rac1は食塩感受性の決定因子であり、この知見は食塩感受性の高血圧および腎障害のメカニズムの解明につながると考えられた。

【論文内容】
現代社会では塩分の過剰摂取により、アルドステロンの減少にもかかわらず、高血圧、心血管障害、腎障害の進行が進んでいる。最近、このグループではMRとRac1のシグナルのクロストークを同定した。本研究では、高食塩食下でRac1の活性化が食塩感受性高血圧を起こすことを示す。

Rac1はMRの調節を介して、血圧の食塩感受性に関与している
Dahl食塩感受性ラット（Dahl-S）とDahl食塩非感受性ラット（Dahl-R）にそれぞれ正常食塩食（0.3％）と高食塩食（8％）を3週間投与したところ、Dahl-Sに高食塩食を投与したときのみ血圧が上昇し、アルブミン尿が出現した。アルドステロン濃度はDahl-RよりDahl-Sの方が低く、それぞれ高食塩負荷でさらに低下した。腎でのRac1活性を測定したところ、高食塩食を投与したDahl-SでRac1活性が増加し、核へのMRの移行も増加していた。Dahl-Rでは高食塩負荷でRac1活性、MRの核移行も低下していた。

Dahl-Sの食塩感受性高血圧におけるMRシグナルの亢進はRac1活性化によるものかを検討するため、これらのラットにRacの特異的阻害剤Nsc23766を投与した。その結果、Dahl-Sに高食塩負荷したラットの血圧が低下し、尿アルブミンが減少した。また、Rac1活性とMRの核への移行、MRの活性（sgk1発現）が低下し、腎硬化症も減少した。以上より、高食塩食はRac1活性化を介してDahl-SのMR活性を増強し食塩感受性高血圧を惹き起こすことが分かった。

食塩とアルドステロンの協調作用におけるRac1の役割
食塩とアルドステロンは協調してMRを活性化し臓器障害を起こすことが知られている。SDラットにアルドステロンを持続注入し、低食塩食（0.05%, Aldo+LS）および高食塩食（8%, Aldo+HS）を負荷した。その結果、Aldo+HSのみ血圧が上昇し、このラットでのみRac1活性上昇、MR活性化が増加した。このAldo+HSにNsc23766を投与すると、Rac1活性が低下、MR活性も低下し、血圧が正常化、尿蛋白も減少した。

さらに、高食塩食負荷Dahl-Sラットでのアルドステロンの影響を見るために、このDahl-Sラットの副腎摘出を行った後高食塩食を負荷した。このラットのアルドステロンは感度以下で、高血圧とアルブミン尿は完全にブロックされた。腎のRac1活性も抑制されていたため、高食塩負荷によるRac1活性化にはアルドステロンが必要であることが分かった。このラットでは、MRの核への局在・活性化（sgk1発現）が低下していた。このラットにアルドステロンを補充すると、これらは回復した。したがて、MRシグナル亢進と食塩感受性高血圧の発症には、Rac1シグナルとアルドステロンの「相互依存性」が関与していると考えられる。

Arhgdia-/-マウスは食塩感受性に血圧上昇・腎機能低下を認める
GDIαは非活性型Rac1に結合し、非活性を保つ分子である。この欠損マウスであるArhgdia-/-マウスは、アルドステロンは低値であるが、MR活性化は亢進しており、食塩感受性の高血圧と腎硬化症を起こす。このマウスに高食塩負荷を負荷した場合に生じるアルブミン尿は、Nsc23766およびeplerenoneによって改善した。

【結論】
高食塩食負荷により、Dahl-SラットではRac1活性化が起きる（Dahl-Rでは起きない、この違いの原因は何らかの遺伝子の差によるものだが不明）。Rac1活性化により、アルドステロンが低値であってもMRの活性化が起こり、Na保持によって食塩感受性の高血圧・腎機能障害がもたらされる。高食塩とアルドステロンは相互依存的にRac1を活性化し、Rac1による病的な過程を促進する。