糖代謝異常患者におけるn-3脂肪酸と心血管アウトカム

n-3 Fatty Acids and Cardiovascular Outcomes in Patients with Dysglycemia.

ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR, Díaz R, Dyal L, Jung H, Maggiono AP, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, Yusuf S.

N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):309-18. Epub 2012 Jun 11.

【まとめ】
n-3脂肪酸の摂取は心筋梗塞や心不全の患者で心血管イベントを予防すると考えられているが、2型糖尿病およびそのリスク患者での効果は不明である。この研究では、12,536名の心血管イベントハイリスクを持つ、空腹時血糖異常(impaired fasting glucose)、耐糖能異常(impaired glucose tolerance)、または糖尿病の患者を、n-3脂肪酸のエチルエステルを含む1gカプセル連日服用群またはプラセボ服用群にランダムに割り付けた（なお、これらの患者はinsulin glargine投与群と通常療法群に分けた）。主要評価項目(primary outcome)は、心血管疾患による死亡とした。平均6.2年間のfollow upの間、主要評価項目はプラセボ服用群に比べ、n-3脂肪酸服用群で有意に低下しなかった。n-3脂肪酸服用は、主要な血管イベントの発症率、総死亡、不整脈による死亡にも影響はなかった。n-3脂肪酸服用群はプラセボ群に比べ、トリグリセリド値は14.5 mg/dl有意に低下したが、他の脂質への影響はなかった。結論として、n-3脂肪酸の1g連日投与は、心血管イベントハイリスクを持つ糖代謝異常患者の心血管イベント発症率を減少させなかった。

【論文内容】
n-3脂肪酸の摂取は、不整脈、トリグリセリド高値、動脈硬化プラーク、血管内皮機能障害、血小板凝集、炎症に効果があると考えられている。疫学研究でも、定期的に魚を食べるか、n-3脂肪酸を含むサプリメントを摂取する人は心血管イベントのリスクが低いことが知られている。メタアナリシスでも、n-3脂肪酸摂取は、致死的・非致死的心血管イベントを減少させることが示されてきたが、ランダム化・プラセボ比較盲検試験に限ったメタアナリシスでは、n-3脂肪酸を含むサプリメントは心血管アウトカムに影響がないとされている。今までに、糖代謝異常患者（2型糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常）の患者において、n-3脂肪酸の効果を検討する研究がなかったため、本研究、ORIGIN(Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) にて検討した。

12,611名の心血管ハイリスクをもつ糖代謝異常患者を、n-3脂肪酸（EPA 465 mg +DHA 375 mgを含む）を1gまたはプラセボのオリーブオイル1gを服用する2群に、ランダムに割り付け、平均6.2年間追跡した。n-3脂肪酸摂取群の心血管系による死亡は574名（9.1％）、プラセボ群では581名（9.3％）、ハザード比は0.98（95％信頼区間0.87-1.10）で、主要評価項目の有意な減少は見られなかった。また、n-3脂肪酸摂取群の主要な血管イベントの発症は、1034名（16.5％）、プラセボ群では1017名（16.3％）、ハザード比1.01（95％信頼区間0.93-1.10）と有意差は見られず、総死亡、不整脈による死亡にも差は認められなかった。なお、n-3脂肪酸摂取群ではプラセボ群より、トリグリセリド値が14.5 mg/dl有意に低下していた。その他の脂質、糖代謝、血圧に有意差は認めなかった。

【結論】
本研究では、糖代謝異常患者に対する1gのn-3脂肪酸の6.2年間の投与により、心血管疾患による死亡は減少しなかった。過去の臨床試験の結果との違いについては、①過去の、発症3か月以内の心筋梗塞または心不全患者にn-3脂肪酸を投与した研究は、本研究に比べ、n-3脂肪酸の抗不整脈効果が大きく現れた可能性がある。②また、本研究を含む最近の患者は従来の研究の患者に比べ心保護治療を受けていたとも考えられる。最近の研究では、心筋梗塞患者にn-3脂肪酸投与してもイベント減少につながらないという報告もある。③さらに、本研究は空腹時血糖異常、耐糖能異常、糖尿病の患者であり、このような患者にはn-3脂肪酸が有効でない可能性もある。
現在さらに、n-3脂肪酸で心血管イベントが予防できるかを検討する3つの大規模臨床試験が進行中である（Rischio and Prevenzione study、ASCEND､VITAL）。