一人抄読会

原発性アルドステロン症 Update

Update in primary aldosteronism.

Stowasser M.

J Clin Endocrinol Metab. 2009 Oct;94(10):3623-30.


Primary aldosteronism (PA)は以前考えられていたより頻度が高く、高血圧の5-10％を占める。また、アルドステロン過剰は高血圧以外にも心血管系に悪影響を及ぼす。

【PAによる悪影響―Beyond Hypertension】
アルドステロン過剰は、血圧に対する影響とは独立に心血管系および腎に障害（炎症、リモデリング、線維化）をもたらす。PA患者は本態性高血圧患者と比較して、頚動脈中膜肥厚の増加や血管内皮機能の低下、左室壁肥厚と拡張機能の低下が見られる。正常血圧のFamilial hyperaldosteronism type I(FH-I)の患者では、対照者と比較して血中IL-6が増加している。腎機能に関しても同様で、PA患者では本態性高血圧患者と比較して尿中アルブミン排泄が多く、アルドステロンによるsodium retentionとvolume expansionに起因するglomerular hyperfiltrationに伴うものと考えられる。PAとメタボリックシンドロームの関連も検討されており、本態性高血圧患者と比較してPA患者ではメタボリックシンドロームの頻度が多いこと、インスリン抵抗性が強いこと（これにはアルドステロン過剰の直接の影響だけでなく、低カリウム血症の影響も関与しているかもしれない）などが報告されている。したがってPAの管理は単に血圧のコントロールだけでなく、アルドステロン過剰そのものに対する治療が必要である。

【PAの治療―Beyond BP Lowering】
片側PAに対する片側副腎摘除術、または両側・片側PA に対するスピロノラクトン、アミロライドによる薬物治療はよく知られている。アルドステロン過剰そのものに対する最近の治療としては、PAに対するエプレレノン(Eplerenone） がselective mineralocoricoid antagonistとして用いられている。これはスピロノラクトンと違い、アルドステロン選択性が高く、性ホルモン関連の副作用（女性化乳房など）がない。アルドステロン合成酵素阻害薬（現在第２相臨床試験中）もPA に対する新しい治療として期待されている。

【PAの診断】
PAの診断には、ARR(Aldosterone-to-Renin Ratio)が重要であるが、採血時の姿勢、時刻、食塩摂取、服薬など注意すべき因子がある。薬剤では偽陽性に出るものとして、βブロッカー、中枢性α2アゴニスト、NSAIDsがあり、偽陰性に出るものとしてACE阻害薬、ARB、ジヒドロピリジン型Caチャネルブロッカーがある。

Ghrelin‐O‐Acyltransferase阻害剤による血糖・体重の調節

Glucose and Weight Control in Mice with a Designed Ghrelin O-Acyltransferase Inhibitor.

Brad PB, Hwang Y, Taylor MS, Kirchner H, Pfluger PT, Bernard V, LinY-Y, Bowers EM, Mukherjee C, Song W-J, Longo PA, LeahyDJ, Hussain MA, Tschöp MH, Boeke JD, Cole PA.

Science. 2010 Nov. 18 （Published online）

【まとめ】
Ghrelinは、体重増加を刺激する胃のペプチドホルモンである。Ghrelinは、ghrelin-O-acyltransferase (GOAT)という酵素により、Ser3残基がoctanylationという転写後修飾を受けることにより生物学的活性をもつ。

そこで、このGOATをantagonizeするペプチドアナログ、GO-CoA-TATをデザイン・合成した。このペプチドは、in vitro、培養細胞、マウスにおいて、GOATを強く阻害した。WTマウスに腹腔内投与した結果、耐糖能を改善、体重増加を抑制したが、ghrelin-KOマウスに投与してもその効果はなかった。Ghrelin作用の研究および代謝疾患の治療薬として、このペプチドが重要な役割を果たすと考えられる。

【論文内容】
このグループは、ghrelinのoctanoylationがghrelinとoctanoyl-CoAという2つの基質を触媒する酵素GOATによって起こるという説をもとに、2つの基質を持つ（bi-substrate)ペプチドアナログ、GO-CoA-TATをデザイン・合成した。

GO-CoA-TATを培養細胞（HeLa, HEK)に添加すると、細胞内でのGOATが阻害され、acyl ghrelinの産生が低下した。GO-CoA-TATをマウスの腹腔内に投与しても血清acyl ghrelinが低下し、in vivoでもGOATを阻害することが示された。中鎖トリグリセリド食（高脂肪食）を負荷したWTマウスにGO-CoA-TATを投与すると、体重増加が抑制され、体脂肪量が低くなった。Ghrelin-KOマウスではGO-CoA-TATを投与してもこれらの抑制は認められなかった。これらのマウスで摂食量に差はなかったので、GO-CoA-TATの効果は、（摂食抑制ではなく）代謝活性の増加によるものと推測される。

Ghrelinは膵島に対し、グルコース応答性インスリン分泌を抑制する作用があり、GO-CoA-TATはこの作用を阻害しインスリン分泌を亢進させた。In vivoでも、GO-CoA-TATを投与したマウスでは、GTTに伴うインスリン分泌の増加、血糖値の低下が認められた。さらに単離膵島をGO-CoA-TAT処理すると、UCP2 mRNA(インスリン分泌抑制に働く）の発現が抑制された。これによりインスリン分泌が促進されていると考えられる。

【結論】
本論文ではGOAT阻害による代謝疾患管理の薬理学的なアプローチを示した。GO-CoA-TATはacyl ghrelinの合成阻害に働くため、受容体のアンタゴニストにはない利点がある。①ホルモンが脳に作用する場合、阻害薬が脳血管関門を通過する必要がない。②受容体アンタゴニストではacyl ghrelinの増加を促進してしまう可能性がある、などの利点である。

骨によるエネルギー代謝の内分泌制御

Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton.

Lee NK, Sowa H, Hinoi E, Ferron M, Ahn JD, Confavreux C, Dacquin R, Mee PJ, McKee MD, Jung DY, Zhang Z, Kim JK, Mauvais-Jarvis F, Ducy P, Karsenty G.

Cell. 2007 Aug 10;130(3):456-69.

【まとめ】
骨はosteocalcinを分泌し、全身の糖代謝を調節する内分泌臓器である。このosteocalcinの活性を調節しているのがosteoblastにあるOST-PTPであり、OST-PTPがosteocalcinの転写後調節を介して活性を抑制していることが分かった。


【論文内容】
骨にあるOST-PTP(receptor-like tyrosine phosphatase、Esp遺伝子によってencodeされる)は、osteoblastとSertoli細胞特異的に発現している。このOST-PTPの役割を検討するため、Esp-/-マウスを作製した（全身およびosteoblast特異的KOマウス）。このマウスは、GTTでインスリン高値、血糖低値であり、膵島のサイズ・β細胞の量・増殖能とも増大していた。さらに、ITT・クランプにてインスリン感受性が更新、エネルギー消費が大きく、血中脂質が低下、血清adiponectinが増加していた。Esp-/-マウスの視床下部VMHにGTG（gold thioglucose）を注入すると、摂食はWTと同様に増加したが、体重増加は少なく、WTに比べ耐糖能、インスリン感受性とも改善していた。このマウスに高脂肪食を負荷した場合も同様であった。このマウスにSTZを投与し、インスリン分泌を低下させても（インスリン感受性亢進に伴い）、血糖上昇は少なかった。

次にosteoblast特異的にOST-PTPを過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製したところ、膵島のインスリン含量低値、インスリン分泌低下、血糖上昇、インスリン感受性の低下が認められた。WTマウスの膵島および脂肪細胞をこのマウスのosteoblastとcocultureすると、それぞれインスリン分泌、adiponectinが上昇した。すなわち、osteoblastからの分泌因子がInsulin、Adiponectin発現を増加させていることが分かった。

この分泌因子検索のため、osteoblast特異的蛋白であるosteocalcin (Ocn)
に注目し、Ocn-/-を用いた検討を行った。Ocn-/-マウスは、耐糖能・インスリン感受性ともにWTよりも悪化しており、エネルギー消費が少ない。血中インスリン、adiponectinが低値であり、WTマウスの膵島および脂肪細胞をこのマウスのosteoblastとcocultureすると、それぞれインスリン分泌、adiponectinが低下することが分かった。

Esp-/-マウスとOcn-/-マウスのmetabolic phenotypeはちょうど正反対であり、OST-PTPによりOcnが調節されている可能性がある。しかし、Esp-/-マウスにおけるOcnの発現、血中濃度はWTと同様であった。Ocnはγ-carboxylationという転写後修飾を受けるが、Esp-/-でこの修飾がどう調節されいてるか検討した。Carboxylated Ocnはhydroxyapatite（HA）に結合しやすいが、Esp-/-ではHA結合(すなわちcarboxylated) Ocnが少ない。WTのosteoblastをwarfarin(γ-carboxylation阻害薬）処理すると、このosteoblastが脂肪細胞に対しadiponectinを産生させる能力が上昇する。Uncarboxylated Ocnが糖代謝改善活性を持つのであり、OST-PTPはγ-carboxylationを促進することにより、uncarboxylated Ocnの量を抑制していたことが分かった。

【結論】
Osteoblast特異的蛋白であるosteocalcin(Ocn)は、膵島の増殖能亢進、インスリン分泌増加、インスリン感受性亢進（adiponectin発現増加）という全身の糖代謝改善効果を示す。OsteoblastにあるOST-PTPは、Ocnを転写後修飾(γ-carboxylation)することにより、その糖代謝調節活性を低下させている（uncarboxylated Ocnが糖代謝調節活性を持つ）。2型糖尿病では血清Ocn濃度が低いという報告もあり、骨が全身のメタボリックシンドロームの発症を調節している可能性がある。

口腔内骨再生に対するPTH（1-34）製剤テリパラチドの効果

Teriparatide and Osseous Regeneration in the Oral Cavity.

Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM, Giannobile WV, McCauley LK.

N Engl J Med. 2010 Oct 16. [Epub ahead of print]

【背景】
副甲状腺ホルモン(PTH)は、骨に対してcatabolic action（骨吸収）とanabolic action（骨形成）という相対する作用を有する。副甲状腺機能亢進症では、PTHが持続的に高値を示し、骨吸収および骨形成が著明に亢進した高骨代謝回転を呈する結果、骨量は減少する。一方、PTHを「間欠的に」投与すると骨形成が促進され、骨量が増加することが知られている。PTH（84アミノ酸）の生理活性はN端の34アミノ酸のみで十分であり、PTH(1-34)テリパラチドが「骨形成促進薬」として用いられている（従来のビスフォスフォネートは「骨吸収阻害薬」である）。PTHは他の薬剤にはない強力な骨形成作用を有することから、テリパラチドは従来にない強力な骨粗鬆症および骨折治療薬として期待されている。

【論文内容】
重篤な慢性歯周病を持ち、歯根膜手術を受けた40名の患者を、テリパラチド1日1回投与群とプラセボ群に割り付け、経口カルシウム・ビタミンD投与と合わせて6週間治療した。1年のフォローアップの後、歯槽骨のレントゲン的測定、臨床的指標（periodontal probing depth, clinical attachment level, bleeding on probing)、血清指標（カルシウム、骨特異的ALP、25-hydroxyvitamin D)、骨バイオマーカー(P1NP, osteocalcin, ICTP)、全身のbone mineral density(DXA)、QOL(Oral Health Impact Profile)の変化を検討した。

その結果、テリパラチド治療群の方はプラセボ投与群に比べ、レントゲン的な骨再生が有意に増加しており(29% vs. 3%)、臨床的指標の改善も大きかった（periodontal probing depthの低下は33% vs. 20%、clinical attachment levelは22% vs. 7%)。テリパラチド群で重篤な副作用はなく、他の指標では有意差を認めなかった。

【結論】
テリパラチドは、臨床的指標をよく改善し、歯槽骨欠損の改善も大きく、口腔内骨創傷治癒を促進した。テリパラチドは、従来指摘されてきたように骨粗鬆症に効果があるだけでなく、歯周病に伴う顎の局所的な骨欠損にも治療的効果が認められた。

骨吸収阻害薬であるビスフォスフォネートの副作用にBisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(BRON-J)があるが、テリパラチドはBRON-Jの治療薬としての役割も期待される。

冠動脈心疾患およびそのハイリスク患者に対するCETP阻害薬アナセトラピブの安全性―DEFINE study

Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk for Coronary Heart Disease.

Cannon CP, Shah S, Dansky HM, Davidson M, Brinton EA, Gotto AM, Stepanavage M, Liu SX, Gibbons P, Ashraf TB, Zafarino J, Mitchel Y, Barter P; the DEFINE Investigators.

N Engl J Med. 2010 Nov 17. [Epub ahead of print]

【背景】
コレステリルエステル転送蛋白（CETP:cholesteryl ester transfer protein）は、リポ蛋白間の転送を担う蛋白である。HDLに取り込まれた末梢のコレステロールはコレステリルエステル（CE）へと変換されるが、このCEをアポ蛋白B含有リポ蛋白に転送するのがCETPである。転送されたCEはLDLに変換され肝臓のLDL受容体を介して、肝臓に取り込まれる（コレステロールの逆転送系）。CETP欠損症では、この反応が阻害されるため、高HDL低LDL血症を呈する。CETP活性がないげっ歯類では動脈硬化が起こりにくいのに対して、CETP活性の高いウサギ、ヒトでは動脈硬化が起こりやすいことから、CETP欠損症は抗動脈硬化的と考えられる（異論もある）。また、CETP欠損症は日本に特有の疾患である。
　
各種のCETP阻害薬が、低HDL血症に対する治療薬としての期待がもたれている。しかし、2006年12月にファイザー社のCETP阻害薬であるトルセトラピブとアトルバスタチンとの併用をアトルバスタチンと比較したILLUMINATE試験が、併用例で血圧上昇などに伴い死亡が61％増加したため早期中止となった。今回、メルク社のCETP阻害薬アナセトラピブの第3相臨床試験が行われ、その安全性について検討された。

【論文内容】
LDLの上昇、HDLの低下は心血管疾患のリスクとなる。スタチンは強力にLDLを低下させるが、スタチン治療の後にも残存リスク(residual risk)として低HDL血症が残る。HDLを上昇させる方法としてCETP阻害薬が有用であるが、最初のCETP阻害薬であるトルセトラピブは（CETP阻害活性とは別の作用として）、血圧上昇、アルドステロン値上昇などに伴う心血管イベントと死亡が増加することが分かっている。本研究　(DEFINE study）では強力なCETP阻害薬であるアナセトラピブの効果と安全性を、冠動脈心疾患およびそのハイリスク患者を対象に検討した。

1,623名のスタチン服用患者をrandomizeしてアナセトラピブ群とプラセボ群に割り付けた。24週までにLDL-Cは81から45mg/dlまで低下（プラセボの39.8％低下）、HDL-Cは41から101 mg/dlまで上昇（プラセボの138.1％上昇）した。76週までに、血圧・電解質・アルドステロン値の上昇はなく、心血管イベント発症率もアナセトラピブ群とプラセボ群で差はなかった。

【結論】
CETP阻害薬・アナセトラピブによる治療はLDL-Cの低下、HDL-Cの増加をもたらし、副作用は許容範囲のものであった。この治療はトルセトラピブで認めたような心血管イベント発症の増加も起こさなかった。